慢性阻塞性肺病（COPD）

簡介

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary diseases,COPD）一種常見的、可預(yù)防和治療的慢性氣道疾病，其特征是持續(xù)存在的氣流受限和相應(yīng)的呼吸系統(tǒng)癥狀；其病理學改變主要是氣道和(或)肺泡異常，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w相關(guān)，遺傳易感性、異常的炎癥反應(yīng)以及與肺異常發(fā)育等眾多的宿主因素參與發(fā)病過程；嚴重的合并癥可能影響疾病的表現(xiàn)和病死率。

2007年對我國7個地區(qū)20245 名成年人的調(diào)查結(jié)果顯示，40歲及以上人群中，慢阻肺的患病率高達8.2%。2018年“中國成人肺部健康研究”對10個省市50991名成年人調(diào)查結(jié)果顯示，我國20歲及以上成年人的慢阻肺患病率為8.6%，40歲及以上則高達13.7%，估算我國慢阻肺患者人數(shù)近1億。據(jù) 統(tǒng)計慢阻肺是我國2017年第3大死亡原因。COPD是僅次于心腦血管疾病的第三大殺手，因此有“沉默的殺手”之稱。

引起COPD的危險因素包括個體易感因素以及環(huán)境因素兩個方面，兩者相互影響。

個體因素

某些遺傳因素可增加COPD發(fā)病的危險性。已知的遺傳因素為α1-抗胰蛋白酶缺乏。重度α1-抗胰蛋白酶缺乏與非吸煙者的肺氣腫形成有關(guān)。在我國α1-抗胰蛋白酶缺乏引起的肺氣腫迄今尚未有正式報道。支氣管哮喘和氣道高反應(yīng)性是COPD的危險因素，氣道高反應(yīng)性可能與機體某些基因和環(huán)境因素有關(guān)。

環(huán)境因素

1．吸煙：吸煙為COPD重要發(fā)病因素。吸煙者肺功能的異常率較高，F(xiàn)EV1的年下降率較快，吸煙者死于COPD的人數(shù)較非吸煙者多。被動吸煙也可能導(dǎo)致呼吸道癥狀以及COPD的發(fā)生。孕期婦女吸煙可能會影響胎兒肺臟的生長及在子宮內(nèi)的發(fā)育，并對胎兒的免疫系統(tǒng)功能有一定影響。

2．職業(yè)性粉塵和化學物質(zhì)：當與濃度過大的職業(yè)性粉塵及化學物質(zhì)(煙霧、過敏原、工業(yè)廢氣及室內(nèi)空氣污染等)接觸時間過久，可導(dǎo)致與吸煙無關(guān)的COPD發(fā)生。接觸某些特殊的刺激性物質(zhì)、有機粉塵及過敏原會促使氣道反應(yīng)性增加。

3．空氣污染：化學氣體如氯、氧化氮、二氧化硫等，對支氣管黏膜有刺激和細胞毒性作用?？諝庵械臒焿m或二氧化硫明顯增加時，COPD急性發(fā)作顯著增多。其他粉塵如二氧化硅、煤塵、棉塵、蔗塵等也會刺激支氣管黏膜，使氣道清除功能遭受損害，為細菌入侵制作條件。烹調(diào)時產(chǎn)生的大量油煙和生物燃料產(chǎn)生的煙塵與COPD發(fā)病有關(guān)，生物燃料所產(chǎn)生的室內(nèi)空氣污染可能與吸煙協(xié)同作用。

4．感染：呼吸道感染是COPD發(fā)病和加劇的另一個重要因素，病毒也對COPD的發(fā)生和發(fā)展起作用。兒童期重度下呼吸道感染和成年時的肺功能降低及呼吸系統(tǒng)癥狀發(fā)生有關(guān)。

5．社會經(jīng)濟地位：COPD的發(fā)病與患者社會經(jīng)濟地位相關(guān)。也許與室內(nèi)外空氣污染的程度不同、營養(yǎng)狀況或其他和社會經(jīng)濟地位等差異有一定內(nèi)在的聯(lián)系。

發(fā)病機制

COPD的發(fā)病機制尚未完全明了。目前普遍認為COPD以氣道、肺實質(zhì)和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞(尤其是CD)和中性粒細胞增加，部分患者有嗜酸性粒細胞增多。激活的炎癥細胞釋放多種介質(zhì)，包括白三烯B4(LTB4)、白細胞介素8(1L-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和其他介質(zhì)。這些介質(zhì)能破壞肺的結(jié)構(gòu)和(或)促進中性粒細胞炎癥反應(yīng)。除炎癥外，肺部的蛋白酶和抗蛋白酶失衡、氧化與抗氧化失衡以及自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂(如膽堿能神經(jīng)受體分布異常)等也在COPD發(fā)病中起重要作用。吸入有害顆粒或氣體可導(dǎo)致肺部炎癥；吸煙能誘導(dǎo)炎癥并直接損害肺臟；COPD的各種危險因素都可產(chǎn)生類似的炎癥過程，從而導(dǎo)致COPD的發(fā)生。

病理生理

在COPD肺部病理學改變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)相應(yīng)COPD特征性病理生理學改變，包括黏液高分泌、纖毛功能失調(diào)、氣流受限、肺過度充氣、氣體交換異常、肺動脈高壓和肺心病以及全身的不良效應(yīng)。黏液高分泌和纖毛功能失調(diào)導(dǎo)致慢性咳嗽及多痰，這些癥狀可出現(xiàn)在其他癥狀和病理生理異常發(fā)生之前。 隨著COPD的進展，外周氣道阻塞、肺實質(zhì)破壞及肺血管的異常等降低肺臟的氣體交換能力，產(chǎn)生低氧血癥，進一步可出現(xiàn)高碳酸血癥。長期慢性缺氧可導(dǎo)致肺血管廣泛收縮和肺動脈高壓，常伴有血管內(nèi)膜增生，某些血管發(fā)生纖維化和閉塞，造成肺循環(huán)的結(jié)構(gòu)重組。COPD晚期出現(xiàn)的肺動脈高壓是其重要的心血管并發(fā)癥，并進而產(chǎn)生慢性肺原性心臟病及右心衰竭，提示預(yù)后不良。

臨床表現(xiàn)

1．癥狀：(1)慢性咳嗽：通常為首發(fā)癥狀。初起咳嗽呈間歇性，早晨較重，以后早晚或整日均有咳嗽，但夜間咳嗽并不顯著。少數(shù)病例咳嗽不伴咳痰。也有部分病例雖有明顯氣流受限但無咳嗽癥狀。(2)咳痰：咳嗽后通常咳少量黏液性痰，部分患者在清晨較多；合并感染時痰量增多，常有膿性痰。(3)氣短或呼吸困難：是COPD的標志性癥狀，是使患者焦慮不安的主要原因，早期僅于勞力時出現(xiàn)，后逐漸加重，以致日?；顒由踔列菹r也感氣短。(4)喘息和胸悶：不是COPD的特異性癥狀。部分患者特別是重度患者有喘息；胸部緊悶感通常于勞力后發(fā)生，與呼吸費力、肋間肌等容性收縮有關(guān)。(5)全身性癥狀：在疾病的臨床過程中，特別在較重患者，可能會發(fā)生全身性癥狀，如體重下降、食欲減退、外周肌肉萎縮和功能障礙、精神抑郁和(或)焦慮等。合并感染時可咳血痰或咯血。

2．病史特征：COPD患病過程應(yīng)有以下特征：(1)吸煙史：多有長期較大量吸煙史。(2)職業(yè)性或環(huán)境有害物質(zhì)接觸史：如較長期粉塵、煙霧、有害顆?；蛴泻怏w接觸史。(3)家族史：COPD有家族聚集傾向。(4)發(fā)病年齡及好發(fā)季節(jié)：多于中年以后發(fā)病，癥狀好發(fā)于秋冬寒冷季節(jié)，常有反復(fù)呼吸道感染及急性加重史。隨病情進展，急性加重愈漸頻繁。(5)慢性肺原性心臟病史：COPD后期出現(xiàn)低氧血癥和(或)高碳酸血癥，可并發(fā)慢性肺原性心臟病和右心衰竭。

3．體征：COPD早期體征可不明顯。隨疾病進展，常有以下體征：(1)視診及觸診：胸廓形態(tài)異常，包括胸部過度膨脹、前后徑增大、劍突下胸骨下角(腹上角)增寬及腹部膨凸等；常見呼吸變淺，頻率增快，輔助呼吸肌參加呼吸運動，重癥可見胸腹矛盾運動；呼吸困難加重時常采取前傾坐位；低氧血癥者可出現(xiàn)黏膜及皮膚紫紺，伴右心衰竭者可見下肢水腫、肝臟增大。(2)叩診：由于肺過度充氣使心濁音界縮小，肺肝界降低，肺叩診可呈過度清音。(3)聽診：兩肺呼吸音可減低，呼氣相延長，平靜呼吸時可聞干性啰音，兩肺底或其他肺野可聞濕啰音；心音遙遠，劍突部心音較清晰響亮實驗室檢查及其他監(jiān)測指標1．肺功能檢查：肺功能檢查是判斷氣流受限的客觀指標，其重復(fù)性好，對COPD的診斷、嚴重程度評價、疾病進展、預(yù)后及治療反應(yīng)等均有重要意義。吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC%<70%者，可確定為不能完全可逆的氣流受限。呼氣峰流速(PEF)及最大呼氣流量-容積曲線(MEFV)也可作為氣流受限的參考指標，但COPD時PEF與FEV1的相關(guān)性不夠強，PEF有可能低估氣流阻塞的程度。氣流受限可導(dǎo)致肺過度充氣，使肺總量(TLC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣容積(RV)增高，肺活量(VC)減低。TLC增加不及RV增加的程度大，故RV/TLC增高。肺泡隔破壞及肺毛細血管床喪失可使彌散功能受損，一氧化碳彌散量(DLCO)降低，DLCO與肺泡通氣量(VA)之比(DLCO/VA)比單純DLCO更敏感。深吸氣量(IC)是潮氣量與補吸氣量之和，IC/TLC是反映肺過度膨脹的指標，它在反映COPD呼吸困難程度甚至反映COPD生存率上具有意義。

2．胸部X線檢查：X線檢查對確定肺部并發(fā)癥及與其他疾病(如肺間質(zhì)纖維化、肺結(jié)核等)鑒別有重要意義。COPD早期X線胸片可無明顯變化，以后出現(xiàn)肺紋理增多、紊亂等非特征性改變；主要X線征為肺過度充氣：肺容積增大，胸腔前后徑增長，肋骨走向變平，肺野透亮度增高，橫膈位置低平，心臟懸垂狹長，肺門血管紋理呈殘根狀，肺野外周血管紋理纖細稀少等，有時可見肺大皰形成。并發(fā)肺動脈高壓和肺原性心臟病時，除右心增大的X線征外，還可有肺動脈圓錐膨隆，肺門血管影擴大及右下肺動脈增寬等。

3．胸部CT檢查：CT檢查一般不作為常規(guī)檢查。但是，在鑒別診斷時CT檢查有益，高分辨率CT(HRCT)對辨別小葉中心型或全小葉型肺氣腫及確定肺大皰的大小和數(shù)量，有很高的敏感性和特異性，對預(yù)計肺大皰切除或外科減容手術(shù)等的效果有一定價值。

4．血氣檢查：當FEV1<40%預(yù)計值時或具有呼吸衰竭或右心衰竭的COPD患者均應(yīng)做血氣檢查。血氣異常首先表現(xiàn)為輕、中度低氧血癥。隨疾病進展，低氧血癥逐漸加重，甚至出現(xiàn)呼吸衰竭，并出現(xiàn)高碳酸血癥。

5．其他實驗室檢查： PaO2<55 mmHg時，血紅蛋白及紅細胞可增高，紅細胞壓積>55%可診斷為紅細胞增多癥。并發(fā)感染時痰涂片可見大量中性粒細胞，痰培養(yǎng)可檢出各種病原菌，常見者為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他摩拉菌、肺炎克雷伯桿菌等

疾病診斷

1．全面采集病史進行評估：診斷COPD時，首先應(yīng)全面采集病史，包括癥狀、既往史和系統(tǒng)回顧、接觸史。

2．診斷：COPD的診斷應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)、危險因素接觸史、體征及實驗室檢查等資料綜合分析確定。考慮COPD的主要癥狀為慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難及危險因素接觸史；存在不完全可逆性氣流受限是診斷COPD的必備條件。肺功能測定指標是診斷COPD的金標準。用支氣管舒張劑后FEV1及FVC<70%可確定為不完全可逆性氣流受限。COPD早期輕度氣流受限時可有或無臨床癥狀。胸部X線檢查有助于確定肺過度充氣的程度及與其他肺部疾病鑒別。

鑒別診斷要點

慢性阻塞性肺疾?。褐心臧l(fā)病；癥狀緩慢進展；長期吸煙史；活動后氣促；大部分為不可逆性氣流受限。 

支氣管哮喘： 早年發(fā)病(通常在兒童期)；每日癥狀變化快；夜間和清晨癥狀明顯；也可有過敏性鼻炎和(或)濕疹史；哮喘家族史；氣流受限大

多可逆。 

充血性心力衰竭： 聽診肺基底部可聞細噦音；胸部X線片示心臟擴大、肺水腫；肺功能測定示限制性通氣障礙(而非氣流受限) 。 

支氣管擴張癥：大量膿痰；常伴有細菌感染；粗濕噦音、杵狀指；X線胸片或CT示支氣管擴張、管壁增厚 。

 結(jié)核?。?所有年齡均可發(fā)病；X線胸片示肺浸潤性病灶或結(jié)節(jié)狀空洞樣改變；細菌學檢查可確診。

 閉塞性細支氣管炎：發(fā)病年齡較輕，且不吸煙；可能有類風濕關(guān)節(jié)炎病史或煙霧接觸史、CT片示在呼氣相顯示低密度影。 

彌漫性泛細支氣管炎：大多數(shù)為男性非吸煙者；幾乎所有患者均有慢性鼻竇炎；X線胸片和高分辨率CT顯示彌漫性小葉中央結(jié)節(jié)影和過度充氣征

疾病分期

COPD病程可分為急性加重期與穩(wěn)定期。COPD急性加重期是指患者出現(xiàn)超越日常狀況的持續(xù)惡化，并需改變基礎(chǔ)COPD的常規(guī)用藥者；穩(wěn)定期則指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀輕微。

穩(wěn)定期的治療

（一）治療目的

1．減輕癥狀，阻止病情發(fā)展。

2．緩解或阻止肺功能下降。

3．改善活動能力，提高生活質(zhì)量。

4．降低病死率。

（二）教育與管理

通過教育與管理可以提高患者及有關(guān)人員對COPD的認識和自身處理疾病的能力，更好的配合治療和加強預(yù)防措施，減少反復(fù)加重，維持病情穩(wěn)定提高生活質(zhì)量。主要內(nèi)容包括：(1)教育與督促患者戒煙，迄今能證明有效延緩肺功能進行性下降的措施僅有戒煙；(2)使患者了解COPD的病理生理與臨床基礎(chǔ)知識；(3)掌握一般和某些特殊的治療方法；(4)學會自我控制病情的技巧，如腹式呼吸及縮唇呼吸鍛煉等；(5)了解赴醫(yī)院就診的時機；(6)社區(qū)醫(yī)生定期隨訪管理。

（三）控制職業(yè)性或環(huán)境污染

避免或防止粉塵、煙霧及有害氣體吸入。

（四）藥物治療

1．支氣管舒張劑：是控制COPD癥狀的主要治療措施。短期按需應(yīng)用可緩解癥狀，長期規(guī)則應(yīng)用可預(yù)防和減輕癥狀，增加運動耐力，但不能使所有患者的FEV1都得到改善。與口服藥物相比，吸入劑不良反應(yīng)小，因此多首選吸入治療。 主要的支氣管舒張劑有β2受體激動劑、抗膽堿藥及甲基黃嘌呤類，根據(jù)藥物的作用及患者的治療反應(yīng)選用。不同作用機制與作用時間的藥物聯(lián)合可增強支氣管舒張作用、減少不良反應(yīng)。

2．糖皮質(zhì)激素：長期規(guī)律的吸入糖皮質(zhì)激素適用于FEV1<50%預(yù)計值(Ⅲ級和Ⅳ級)并且有臨床癥狀以及反復(fù)加重的COPD患者。這一治療可減少急性加重頻率，改善生活質(zhì)量。聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑，比各自單用效果好，對COPD患者不推薦長期口服糖皮質(zhì)激素治療。

3．其他藥物：(1)祛痰藥(黏液溶解劑)：應(yīng)用祛痰藥似有利于氣道引流通暢，改善通氣，但除少數(shù)有黏痰的患者獲效外，總的來說效果并不十分確切。 (2)抗氧化劑：應(yīng)用抗氧化劑如N-乙酰半胱氨酸可降低疾病反復(fù)加重的頻率。但目前尚缺乏長期、多中心臨床研究結(jié)果，有待今后進行嚴格的臨床研究考證。(3)免疫調(diào)節(jié)劑：對降低COPD急性加重嚴重程度可能具有一定的作用。但尚未得到確證，不推薦作常規(guī)使用。(4)疫苗：流感疫苗可減少COPD患者的嚴重程度和死亡，可每年給予1次(秋季)或2次(秋、冬)。肺炎球菌疫苗，已在COPD患者中應(yīng)用，但尚缺乏有力的臨床觀察資料。(5)中醫(yī)治療：辯證施治是中醫(yī)治療的原則，對COPD的治療亦應(yīng)據(jù)此原則進行。實踐中體驗到某些中藥具有祛痰、支氣管舒張、免疫調(diào)節(jié)等作用，值得深入的研究。

（五）氧療

COPD穩(wěn)定期進行長期家庭氧療對具有慢性呼吸衰竭的患者可提高生存率。長期家庭氧療應(yīng)在Ⅳ級即極重度COPD患者應(yīng)用，具體指征是：(1)PaO2≤55 mm Hg或動脈血氧飽和度(SaO2)≤88%，有或沒有高碳酸血癥。 (2)PaO255～60 mm Hg，或SaO2<89%，并有肺動脈高壓、心力衰竭水腫或紅細胞增多癥(紅細胞比積>55%)。長期家庭氧療一般是經(jīng)鼻導(dǎo)管吸入氧氣，流量1.0～2.0 L/min，吸氧持續(xù)時間>15 h/d。

（六）康復(fù)治療

康復(fù)治療可以使進行性氣流受限、嚴重呼吸困難而很少活動的患者改善活動能力、提高生活質(zhì)量，是COPD患者一項重要的治療措施。它包括呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練，營養(yǎng)支持、精神治療與教育等多方面措施。

（七）外科治療

1．肺大皰切除術(shù)：在有指征的患者，術(shù)后可減輕患者呼吸困難的程度并使肺功能得到改善。術(shù)前胸部CT檢查、動脈血氣分析及全面評價呼吸功能對于決定是否手術(shù)是非常重要的。

2．肺減容術(shù)：是通過切除部分肺組織，減少肺過度充氣，改善呼吸肌做功，提高運動能力和健康狀況，但不能延長患者的壽命。

3．肺移植術(shù)：對于選擇合適的COPD晚期患者，肺移植術(shù)可改善生活質(zhì)量，改善肺功能，但技術(shù)要求高，花費大，很難推廣應(yīng)用。

急性加重期的治療

（一）藥物治療: 

急性加重的藥物治療包括三大類:支氣管擴張劑、全身糖皮質(zhì)激素和抗生素。單一吸入短效β2激動劑, 或短效β2 激動劑和短效抗膽堿能藥物聯(lián)合吸入, 通常在急性加重時為優(yōu)先選擇的支氣管擴張劑。這些藥物可以改善癥狀和FEV1 , 使用MDI 和霧化吸入沒有區(qū)別, 但后者可能更適合于較重的患者。急性加重時長效支氣管擴張劑合并吸入糖皮質(zhì)激素是否效果更好尚不確定。茶堿僅適用于短效支氣管擴張劑效果不好患者, 不良反應(yīng)較常見。全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗生素能夠縮短康復(fù)時間, 改進肺功能( FEV1 ) 和動脈血氧分壓( PaO2 ) , 并降低早期復(fù)發(fā)的危險性, 減少治療失敗的概率和縮短住院時間。推薦口服潑尼松30 ～40 mg/d, 使用10 ～14 d, 也可以選用霧化吸入布地奈德。當AECOPD 具有三個癥狀即呼吸困難、痰量增加、膿性痰時推薦使用抗菌藥物, 如果僅有兩個癥狀且其中一個是膿性痰時也推薦使用, 包括病情危重需要機械通氣的患者。抗菌藥物類型應(yīng)根據(jù)當?shù)丶毦退幥闆r選擇。推薦治療療程為5 ～7 d。

（二）氧療：

是急性加重住院的重要治療, 根據(jù)患者血氧情況調(diào)整并維持患者氧飽和度88% ～92% 。

（三）機械通氣

1.無創(chuàng)通氣：可以改善二氧化碳潴留, 降低呼吸頻率和呼吸困難程度, 縮短住院時間, 減少死亡和插管。指征：至少符合以下一個條件:

?呼吸性酸中毒( 動脈血pH≤7 . 35 和/或PaCO2 > 45 mm Hg)

?嚴重呼吸困難合并臨床癥狀, 提示呼吸肌疲勞

?呼吸功增加; 例如應(yīng)用輔助呼吸肌呼吸, 出現(xiàn)胸腹矛盾運動;或者肋間隙肌群收縮

2.有創(chuàng)通氣：可以降低呼吸頻率, 改善PaO2 、PaCO2 和pH, 降低死亡率, 減少治療失敗的風險。有創(chuàng)通氣的指征如下：

? 不能耐受NIV 或NIV 治療失敗( 或不適合NIV)

? 呼吸或心臟暫停

? 呼吸暫停伴有意識喪失

? 精神狀態(tài)受損, 嚴重的精神障礙需要鎮(zhèn)靜劑控制

? 大量吸入

? 長期不能排出呼吸道的分泌物

? 心率< 50 次/min 伴有意識喪失

? 嚴重的血流動力學不穩(wěn)定, 對液體療法和血管活性藥物無反應(yīng);

? 嚴重的室性心律失常;

? 威脅生命的低氧血癥, 不能耐受NIV

? 不能耐受NIV 或NIV 治療失敗( 或不適合NIV)[3]

合并癥的治療“COPD 和合并癥”主要為心血管疾病、骨質(zhì)疏松、焦慮和抑郁、肺癌、感染、代謝綜合征和糖尿病等。COPD 常常和其他疾病合并存, 可對疾病的進展產(chǎn)生顯著影響。存在合并癥不需要改變COPD 的治療。COPD 患者無論病情輕重, 都可以出現(xiàn)合并癥。對于合并癥的治療可根據(jù)相應(yīng)疾病的治療原則進行。

疾病預(yù)防

主要是避免發(fā)病的高危因素。避免或防止粉塵、煙霧及有害氣體吸入，特別是戒煙。吸煙是引起COPD最重要的高危因素，戒煙是迄今能證明有效延緩肺功能進行性下降的措施。對于COPD的高危人群應(yīng)定期進行肺功能監(jiān)測，以期盡早發(fā)現(xiàn)COPD并及時干預(yù)。

飲食注意

建議食用高蛋白、低碳水化合物的食物。因為高碳水化合物的飲食可以增加呼吸功，故建議低碳水化合物飲食。而患者常見的合并癥之一是骨骼肌損害和無力，高蛋白飲食有助于其改善。